Fernando Cabanillas

Consejos de cabecera

Por Fernando Cabanillas
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AMG 510, un paso adelante contra el cáncer

Para evitar deprimirme y enfurecerme más con el mal manejo del Covid-19, he decidido por el momento enfocarme en algo más positivo y esperanzador.

Alrededor de un tercio de todos los cánceres están impulsados por mutaciones dañinas en una familia de genes llamada RAS, que incluye el K-ras, el oncogén con más frecuencia mutado en tumores malignos. ¿Y qué es esto de oncogén? No es otra cosa que un gen mutado, lo cual significa que su estructura molecular ha cambiado o que hay una duplicación en la cantidad del gen. Ambas situaciones pueden causar que ese gen funcione excesivamente. En su forma normal, no mutada, muchos genes funcionan de forma ordenada para mantener el crecimiento celular, pero después de la mutación, se convierten en lo que llamamos oncogenes o genes causantes de cáncer. Pueden ser equivalentes a un carro con acelerador y sin freno. 

Un gen alterado, como el K-ras, suele causar crecimiento descontrolado de las células normales convirtiéndolas en células cancerosas, capaces de abandonar el lugar donde residen e invadir otros órganos, el proceso que llamamos metástasis. Lo más común es que la mutación ocurra en una célula proveniente de algún órgano en específico, como por ejemplo el pulmón. Usualmente esa mutación es causada por exposición a algún cancerígeno como el humo del cigarrillo.

Entre las varias mutaciones de K-ras, hay una en específico, conocida como G12C, que se encuentra en aproximadamente el 14% de las personas con cáncer de pulmón, 5% de las personas con cáncer colorrectal y hasta en 3% de las personas con otros tumores. Esta mutación es la que causa y mantiene vivos esos tumores. Lógicamente, nos interesa aprender más de estas anormalidades para buscar formas de controlar estos oncogenes. Ya lo hemos logrado con la leucemia mieloide crónica y en algunos tipos de cáncer de mama. Estos responden muy bien a tratamientos dirigidos específicamente a esos defectos, como lo son las medicinas Imatibinib y Trastuzumab. Sin embargo, el oncogén K-ras ha resultado ser el hueso más duro de roer. Hasta este momento no se había podido desarrollar ningún tratamiento exitoso dirigido a ese defecto.

Ahora la situación empieza a cambiar. La compañía farmacéutica Amgen descubrió que podían mejorar notablemente la potencia de una serie de inhibidores de K-ras ya existentes, para optimizar su actividad antitumoral y convertirlos en fármacos eficaces. Los esfuerzos de parte de los científicos de Amgen han conducido al descubrimiento de una medicina que lleva el nombre de AMG 510. Este fármaco fue diseñado para encarar la mutación G12C, una de varias mutaciones que pueden estar presentes en K-ras. AMG 510 se liga selectiva e irreversiblemente y así inactiva el K-ras G12C. Es el primero de cuatro inhibidores de ese gen y ya está en etapa de desarrollo clínico. De hecho, la FDA ha otorgado una “designación de vía rápida” a AMG 510 para el tratamiento del carcinoma pulmonar metastásico con esa mutación. Lo que esta vía rápida significa es que la FDA le asigna una alta prioridad para revisar el medicamento expeditamente. La idea es facilitar el desarrollo de una medicina diseñada para tratar un trastorno grave para el que no existe tratamiento adecuado.

El desarrollo de una medicina nueva conlleva varias fases. Primero se hacen estudios “preclínicos” en animales experimentales. En esos estudios, el tratamiento con AMG 510 causó la regresión de tumores con la mutación K-ras, pero no solo eso, sino que también mejoró la eficacia antitumoral de la quimioterapia. AMG 510 ha logrado curar por sí solo estos tumores en ratones. También ha dado resultados excelentes cuando se combina con inmunoterapia. Todavía más fascinante es que luego de estar curados los ratones, se les trasplantaron células tumorales y los ratones fueron capaces de rechazarlas, lo que sugiere que los animales desarrollaron inmunidad contra las células malignas.

Luego del estudio en animales, se pasa a estudios en humanos. El primer paso consiste en completar un ensayo clínico “fase 1” cuyo objetivo es determinar cuál es la dosis que se tolera bien. Estos pacientes son casos que han recaído y que no queda otro tratamiento estándar para ofrecerles. Luego de determinar la dosis recomendable, entonces empieza la segunda fase, que consiste en tratar un número predeterminado de pacientes con un tipo específico de tumor. Si esa segunda fase arroja resultados positivos, el próximo paso es conducir otro estudio en el cual se compara la droga experimental con el tratamiento estándar. Usualmente este estudio se conduce de forma que a la mitad de los pacientes se les trata con la droga nueva, y a la otra mitad con el tratamiento estándar. La decisión de quién recibe cuál tratamiento se hace al azar, el equivalente de tirar una moneda al aire. En algunos casos excepcionales, cuando el tratamiento surte efectos muy positivos en la segunda fase, la FDA puede aprobar la medicina sin más estudios.

La primera fase del AMG 510 se completó en diciembre 2019. En esa fase es poco común que los pacientes respondan bien, pero para sorpresa de todos, se observó actividad antitumoral en 54% de los 13 pacientes evaluables con cáncer de pulmón, los cuales experimentaron una respuesta parcial. El resto de los pacientes se mantuvo estable, lo que significa que el tumor no creció. Esa tasa de respuesta alta en una primera fase es inaudita. AMG 510 se encuentra en este momento en su segunda fase y existen altas expectativas para el fármaco.

Existen otros trastornos serios, pero no cancerosos, como la pseudologia fantástica, una tendencia patológica a mentir. Me pregunto si tambien está causado por mutaciones genéticas. Se piensa que este trastorno afecta a algunos políticos frecuentemente. Mientras más se acercan las elecciones más se manifiestan estas posibles mutaciones genéticas, a las cuales todavía no se lesha asignado un nombre. Hay varios que se me ocurren, tales como P-RAS (Puerto Rico Associated State) y PR-51 o su mutación variante STAR-51, pero tienen que haber otros todavia mejores. Se aceptan sugerencias.

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