Fernando Cabanillas

Tribuna Invitada

Por Fernando Cabanillas
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El renacer de otra inmunoterapia contra el cáncer

Cuando en 1974 “partí hacia extraña nación”, no sabía si fue porque “lo quiso el destino”. Lo que sí sabía con certeza era que un día volvería a “soñar otra vez en mi viejo San Juan”… pero después de adiestrarme en inmunoterapia en el Centro de Cáncer MD Anderson en Houston. Pero ¿qué sucedió que “el destino burló”, no “mi terrible nostalgia”, sino mis sinceras intenciones de adiestrarme en tratamientos inmunológicos? 

En aquellos años, el campo de la inmunoterapia hacía sus pininos. Sin embargo, esos primeros pasos no avanzaron del todo. Nos caímos demasiadas veces investigando varios fármacos que fueron un total fracaso, como fue el caso del BCG y el “transfer factor”, que dicho sea de paso ahora los farsantes lo venden en la calle como si fuera la maravilla del siglo. En fin, fue una cadena de desilusiones que me llevó a cambiar de dirección y dedicarme a otros menesteres dentro de la oncología. 

¿Por qué fracasamos? Simple y llanamente porque en aquella época no entendíamos a fondo el sistema inmune. Pero casi cinco décadas después, el Premio Nobel de Medicina se lo otorgaron a dos científicos, uno de ellos precisamente de MD Anderson, por sus contribuciones seminales a la comprensión de la inmunología del cáncer, que al fin empieza a rendir frutos. 

Esta columna se la dedico con “terrible nostalgia” a una de esas medicinas que fracasó: la IL-2. Les parecerá extraño que haya seleccionado la historia de un fracaso para esta columna, pero cuando terminen de leer, comprenderán que este fiasco posiblemente se convertirá en una victoria clara y contundente.  

IL-2 es una proteína producida por el cuerpo con el fin de regular el sistema inmune. Uno de sus efectos es estimular ciertas células de ese sistema que son cruciales para la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. El sistema inmune es sumamente complejo y no es mi intención explicarlo en una columna, pero deben al menos entender que existen muchas células que forman parte de este sistema. Entre las más importantes están las células T y las células B. Las células T, a su vez, se dividen en dos tipos: T4 y T8. La proteína IL-2 se produce por las T4, y controla la respuesta inmunitaria de forma similar a un termostato.

Cuando en la década de 1970 se descubrió la molécula IL-2, esto causó un gran furor y rápidamente se procedió a clonar esa proteína para utilizarla en ensayos clínicos de inmunoterapia contra el cáncer. Los resultados fueron en algunos casos espectaculares y, a la misma vez, desastrosos. Espectaculares porque algunos tumores, como el temible melanoma metastásico y el cáncer de riñón, a veces respondían muy bien, pero la toxicidad era muy alta. Para conseguir esas respuestas teníamos que ingresar a los pacientes en la Unidad de Intensivo, ya que a veces morían por complicaciones muy serias como el fallo respiratorio. Eventualmente, y con el advenimiento de otros tipos de inmunoterapias más modernas y mucho menos tóxicas, la inmunoterapia con IL-2 se abandonó casi totalmente. Pero menos mal que existen individuos muy persistentes en la ciencia, y aquí es donde la historia se torna más interesante. 

Después de tres décadas de experimentos fracasados, todos dirigidos a rediseñar la molécula IL-2 para hacerla menos tóxica, un joven científico mexicano, Daniel A. Silva Manzano, finalmente tuvo éxito. El doctor Silva Manzano era investigador en el departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la UNAM, en México, cuando en 2012 ganó una beca para trabajar por dos años en el laboratorio del doctor David Baker, profesor de la Universidad de Washington en Seattle, y líder mundial en el campo del diseño de proteínas. Supongo que el mexicano hizo un gran trabajo, ya que esos dos años de beca se convirtieron al menos en cinco más, situación muy familiar para muchos investigadores extranjeros en EE.UU. Su importante descubrimiento, recién publicado en la revista Nature, está basado en el hecho de que la IL-2, para funcionar, se pega a tres receptores en los linfocitos T4. Uno de estos receptores también está presente en los vasos sanguíneos y es el que se asocia con los efectos tóxicos, ya que causa que el plasma de la sangre escape hacia los pulmones y otros órganos. Lo que hizo el Dr. Silva Manzano fue esencialmente crear una nueva molécula IL-2, partiendo desde cero. La meta era crear una molécula IL-2 menos tóxica, pero con eficacia antitumoral.

¿Cómo logró esto? Fue a través de un monumental y brillante esfuerzo colaborativo entre varias instituciones en EE.UU., Portugal, España e Inglaterra. Utilizaron un software llamado Rosetta que había ya desarrollado el Dr. Baker. Con ese programa diseñaron 40 versiones nuevas de IL-2 con la intención de eliminar la toxicidad. Para lograr esto, extirparon la parte de la proteína que se pega al receptor “malo de la película”, preservando las otras dos partes, las que se pegan a los receptores “buenos”.

Y ya han logrado demostrar que al menos una de las 40 moléculas IL-2 rediseñadas es capaz de mantener su eficacia antitumoral en animales experimentales, sin los efectos indeseables que veíamos en los pacientes. Ahora les queda demostrar que la nueva proteína funciona de igual manera en la clínica, pero lo que hemos visto hasta ahora en los estudios preclínicos es muy prometedor.

Sin duda los cultistas “pro todo lo natural y anti todo lo artificial” acusarán a Silva Manzano de haber desnaturalizado una proteína y haberla convertido en lo que ellos llamarán un “químico”. Eso no me preocupa para nada. ¿Saben lo que sí me preocupa?: su otra toxicidad… la toxicidad financiera. La nueva molécula, Neo-2/15, ha sido patentada y su licencia la posee ahora una recién creada empresa “Neoleukin Therapeutics”. Me espanta el solo pensar cuanto cobrarán por este producto si alcanzara el mercado, especialmente si lo combinamos con otras inmunoterapias como Nivolumab o Pembrolizumab, que ya de por sí son carísimas.

En resumen, IL-2 estimula, multiplica y enriquece las mismas células que la producen, los linfocitos T4.  En el ámbito de la política esto se denominaría corrupción, pero IL-2 pasa a ser el único ejemplo que conozco de un beneficio justificado y legítimo de la corrupción. ¡Viva la corrupción (de la IL-2)...y brindemos por el doctor Silva Manzano!

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