Las investigaciones galardonas este año con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina prometen tener implicaciones prácticas importantes en ambos campos, aunque quizás no tan inmediatamente como se esperaría.

El trío ganador, compuesto por los estadounidenses William Kaelin y Gregg Semenza y el británico Peter Ratcliffe, fue reconocido por “identificar la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a los niveles cambiantes de oxígeno”, según el comunicado oficial de la Asamblea del Nobel del Instituto Karolinska, en Suecia, divulgado el pasado 7 de octubre.

Los hallazgos científicos, agrega la declaración, establecieron las bases para entender cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo de las células del cuerpo, dando paso al “desarrollo de nuevas estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades”.

De acuerdo con la doctora Maribel Tirado Gómez, investigadora en el Centro Comprensivo de Cáncer de Puerto Rico, lo que Kaelin, Semenza y Ratcliffe hicieron, en particular, fue describir las partes del proceso a través del cual se activan los genes responsables de modular la producción de eritropoyetina, que es la proteína que estimula la médula ósea a producir más células rojas.

“Lo más importante fue que identificaron cuáles son las proteínas o genes que se activan en este caso”, dijo la también profesora de Hematología y Oncología en la Escuela de Medicina del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico.

Agregó que este hallazgo tiene implicaciones importantes porque, hoy por hoy, los medicamentos se desarrollan diseñando drogas dirigidas a afectar o cambiar la función de las proteínas responsables de estos procesos celulares.

Ya se conocía que, cuando disminuyen los niveles de oxígeno –proceso conocido como hipoxia–, las células producen más glóbulos rojos o, como en el caso del cáncer, se crean nuevos vasos sanguíneos que fomentan el desarrollo de un tumor. Sin embargo, las investigaciones de los tres premiados arrojan luz sobre cómo inducir la producción de más glóbulos rojos puede convertirse en un tratamiento efectivo y muy viable contra la anemia y, muy posiblemente, otras condiciones de salud en las que se vean comprometidos los niveles de hemoglobina en la sangre.

Los descubrimientos

Kaelin, Semenza y Ratcliffe desarrollaron por separado una línea de investigación que, aunque relacionada, se enfocó en diferentes partes del mismo proceso.

Por ejemplo, Kaelin, del Instituto para el Cáncer Dana-Farber en Boston, estudió a varias familias que padecen el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), que consiste en la aparición de tumores múltiples en distintos órganos, como el carcinoma del riñón y el cáncer de páncreas.

“Él encuentra que este grupo de pacientes tienen unos niveles bien altos del factor inducible por hipoxia (HIF). Este factor es modulado por el gen del Von-Hippel Lindau. Este grupo de pacientes tiene defectos en el gen de VHL, por lo que no pueden disminuir los niveles de HIF. Esto promueve el desarrollo de cáncer”, explicó Tirado Gómez.

Por su parte, Semenza, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, y Ratcliffe, del Instituto Francis Crick en Londres, estudiaron, por separado, los procesos relacionados con la detección del oxígeno, descubriendo que estaban presentes en todos los tejidos.

En la década de 1990, Semenza identificó las proteínas del HIF, que se unen al ADN de las células en respuesta a los niveles bajos de oxígeno, induciendo la activación de genes que regulan la producción de los glóbulos rojos. Este se ha convertido en el mecanismo de funcionamiento de dos medicamentos para contrarrestar la anemia en pacientes con fallo renal crónico.

Para Tirado Gómez, el valor del trabajo de estos investigadores, aunque prometedor, hasta el momento, solo se ha traducido a un área muy puntual de tratamiento para los pacientes con anemia inducida por fallo renal crónico. Su utilidad en cáncer, por ejemplo, todavía está por develarse, pues los estudios clínicos sobre el tema apenas están comenzando.

Nuevos medicamentos

Por otro lado, Tirado Gómez explicó que la línea de investigación sobre cómo las células perciben y se adaptan a los niveles cambiantes de oxígeno ha llevado al desarrollo de dos nuevos medicamentos para tratar la anemia en pacientes con insuficiencia renal, uno aprobado y otro por aprobarse, en China y Japón, respectivamente.

El primero, Roxadustat, fue desarrollado por AstraZeneca y aprobado en China, en diciembre pasado, para el tratamiento de anemia en pacientes de enfermedad crónica del riñón. Además, tan recientemente como el 12 de septiembre, el New England Journal of Medicine publicó el estudio que dio paso a la aprobación del fármaco. Este medicamento es una prolil-hidroxilasa, que causa un aumento en los niveles de HIF y, por ende, estimula la eritropoyesis, la producción de células rojas y el aumento en hemoglobina.

“Ya sabemos cómo el oxígeno bajito activa la eritropoyetina a través de la activación de este intermediario que se llama HIF y, de los tres premiados, Semenza es el que identifica el HIF. Ratcliffe estudió otra sustancia que se llama propil-hidroxilasa, que es la que inactiva el HIF. Si yo inactivo el HIF, no activo la eritropoyetina y dejo de producir células rojas. El medicamento que se aprobó, Roxadustat, inhibe la propil-hidroxilasa, que es, a su vez, la que inhibe el HIF. Así que, con ese medicamento, le quito el freno al HIF para activar la producción de glóbulos rojos”, ilustró Tirado Gómez.

Agregó que, por el daño que sufren en los riñones, los pacientes con enfermedad crónica del riñón desarrollan anemia. “Lo que hace este medicamento es interactuar con el HIF para aumentar la producción de eritropoyetina y, por ende, resolver la anemia”, indicó.

Tirado Gómez resaltó que, en sus investigaciones, los científicos encontraron otras sustancias, conocidas como bioxigenasas, que –en teoría– podrían modular que se prendan o apaguen los genes del VHL y del HIF. Sin embargo, aunque es un hallazgo prometedor, los estudios son todavía incipientes.

Según la doctora, se espera que, de no haber inconvenientes en el proceso de revisión de datos por parte de la Administración de Drogas y Alimentos del Departamento de Salud de EE.UU. (FDA, en inglés), el Roxadustat sea aprobado en los próximos tres a seis meses y que se comience a recetar en algún momento del próximo año.

Para el segundo medicamento, llamado Daprodustat, basado en el mismo mecanismo de acción y desarrollado por la farmacéutica GlaxoSmithKline, se solicitó la aprobación japonesa.

Ambos fármacos ya están siendo considerados por la Agencia Europea de Medicamentos.

A corto y largo plazo

Para Tirado Gómez, la posible aprobación del Roxadustat en Estados Unidos y, por consiguiente, Puerto Rico, abriría una puerta de esperanza en el tratamiento de la anemia para los pacientes con fallo renal crónico.

“Sería un adelanto para el tratamiento de estos pacientes, porque el Roxadustat es un medicamento oral y ahora tratamos a los pacientes con insuficiencia renal crónica con eritropoietina, que es una inyección”, dijo, al destacar que las repercusiones para los pacientes serían inmediatas, no solo en términos de costo, sino también en facilitar la adherencia a la terapia.

“No es lo mismo recetarle a un paciente una pastilla, que se puede tomar solo, que recetarle una inyección, que hay que mantener en la nevera y que a muchos pacientes se les hace difícil ponérsela”, recalcó.

Tirado Gómez describió a los mencionados medicamentos como el adelanto clínico más relevante y cercano de las investigaciones galardonas este año. “Esos son los más cerca que están de representar algo práctico para la salud del ser humano”, acotó.

¿Qué es lo próximo?

Si bien es cierto que el Premio Nobel de Fisiología o Medicina tiene un alcance importante para promover que se hagan más investigaciones, todavía falta mucho por estudiar en términos de otras posibles áreas de impacto, subrayó Tirado Gómez.

Indicó, de paso, que el Roxadustat ya está siendo estudiado en pacientes con anemia por quimioterapia, pero en Puerto Rico no existe ningún centro en la isla que esté siguiendo esta línea de investigación, que se halla en etapas muy preliminares.

“Con toda probabilidad, la aplicación inmediata la van a tener los pacientes con insuficiencia renal que están anémicos, porque ya el estudio probó los mecanismos de la anemia, por lo que esperamos que cambie la forma en que tratamos la condición”, dijo Tirado Gómez, al recalcar que, una vez un investigador recibe un Nobel, la relación entre el premio y lograr que esa área de estudio tenga una aplicación práctica en la humanidad es bien cercana.

“Si la FDA aprueba ese medicamento en los próximos tres o seis meses, ya se supone que para el año que viene estemos recetando esa pastilla y por ahí vamos a empezar. Yo creo que eso sería lo más inmediato, porque es lo que ya tiene estudios clínicos, aunque yo sé que eventualmente lo vamos a utilizar para el cáncer”, puntualizó.

Tras saberse ganadores del Nobel, Kaelin, Semenza y Ratcliffe compartirán el premio de 9 millones de coronas ($909,000), que será entregado en una ceremonia el próximo 10 de diciembre.

El Premio Nobel en Fisiología o Medicina, que es su nombre oficial, comenzó a otorgarse en 1901 y, hasta el momento, se han entregado en 109 ocasiones, con 219 laureados.